Пароксизмальная ночная гемоглобинурия: симптомы и лечение

Что такое пароксизмальная ночная гемоглобинурия?

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (сокр. ПНГ) — это редкое заболевание, при котором эритроциты преждевременно распадаются. ПНГ приобретенное заболевание гемопоэтических стволовых клеток. Гемопоэтические стволовые клетки создаются в костном мозге, губчатом центре длинных костей тела. Эти клетки растут и в конечном итоге превращаются в эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Некоторые гемопоэтические стволовые клетки у людей с ПНГ являются дефектными и, следовательно, производят дефектные клетки крови. Эти дефектные эритроциты ПНГ чрезвычайно чувствительны к преждевременному разрушению определенной частью собственной иммунной системы человека, называемой системой комплемента.

Разрушение эритроцитов (гемолиз) комплементом приводит к появлению гемоглобина в моче (гемоглобинурии). Гемоглобин — это красный, богатый железом кислородсодержащий пигмент крови. У людей с гемоглобинурией моча может иметь темный или кровавый цвет. Это особенно наиболее заметно по утрам, после того как моча сконцентрировалась за ночь во время сна. Однако гемолиз у людей с ПНГ — это постоянный процесс (т.е. он не происходит только ночью). Гемоглобин в моче не всегда может быть виден глазом.

Помимо гемолиза, люди с пароксизмальной ночной гемоглобинурией также подвержены развитию повторяющихся потенциально опасных для жизни тромбов (тромбозов). У больных также есть некоторая степень дисфункции костного мозга. Тяжелая дисфункция костного мозга приводит к низкому уровню красных и белых кровяных телец и тромбоцитов (панцитопения). Специфические симптомы ПНГ сильно варьируются от одного человека к другому, и у больных обычно не проявляются все симптомы, связанные с этим расстройством.

Классификация

На основании имеющихся данных о причинах и особенностях патологических изменений различают несколько форм пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

1. Субклиническую.
2. Классическую.
3. Связанную с нарушениями гемопоэза.

Субклинической форме заболевания часто предшествует апластическая анемия. Клинических проявлений патологии нет, однако присутствие небольшого количества дефектных клеток крови обнаруживается только при лабораторных исследованиях.

Клиника ночной пароксизмальной гемоглобинурии

На заметку. Существует мнение, что ПНГ представляет собой более сложное заболевание, первой стадией которого является апластическая анемия.

Классическая форма протекает с проявлениями типичных симптомов, в крови больного присутствуют популяции дефектных эритроцитов, тромбоцитов и некоторых видов лейкоцитов. Лабораторные методы исследования подтверждают внутрисосудистое разрушение патологически измененных клеток, нарушения гемопоэза не выявляются.

После перенесенных заболеваний, приводящих к недостаточности кроветворения развивается третья форма патологии. Выраженная клиническая картина и внутрисосудистый лизис эритроцитов развиваются на фоне поражений костного мозга.

Существует и альтернативная классификация, согласно которой выделяют:

1. Собственно ПНГ, идиопатическую.
2. Развивающуюся как сопутствующий синдром при других патологиях.
3. Развивающуюся как следствие гипоплазии костного мозга.

Клиника ночной пароксизмальной гемоглобинурии. Часть 2

Степень тяжести течения заболевания в разных случаях не всегда взаимосвязана с количеством дефектных эритроцитов. Описаны как случаи субклинического течения при содержании видоизмененных клеток, приближающемся к 90%, так и крайне тяжелые, при замещении 10% нормальной популяции.

Признаки и симптомы

Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии возникают из-за образования дефектных клеток крови и из-за того, что костный мозг не производит достаточного количества клеток крови. Специфические симптомы и прогрессирование расстройства сильно различаются от одного человека к другому. У некоторых людей могут быть легкие симптомы, которые остаются стабильными в течение многих лет; у других могут быть серьезные симптомы, которые могут прогрессировать и вызывать опасные для жизни осложнения.

Важно отметить, что у больных могут быть не все симптомы, описанные ниже. Пострадавшие должны поговорить со своим врачом о своем конкретном случае, связанных с ним симптомах и общем прогнозе.

Преждевременное разрушение эритроцитов (гемолиз) — это первичный клинический признак, связанный с ПНГ. Гемолиз может привести к образованию гемоглобина в моче, хотя у многих людей с гемолизом в моче нет видимого гемоглобина. Когда происходит гемолиз, внешняя стенка (мембрана) эритроцита разрушается (лизис) с высвобождением гемоглобина. Гемоглобин выводится из организма с мочой, в результате чего моча приобретает темный или кровавый цвет (гемоглобинурия). Гемолиз продолжается и может ухудшиться (например, у человека может быть гемолитический эпизод) в периоды инфекции, травмы или стресса. Преждевременное разрушение эритроцитов может привести к низкому уровню циркулирующих эритроцитов (гемолитическая анемия), что усугубляется основной дисфункцией костного мозга.

Хронический гемолиз является центральным элементом всех симптомов и физических проявлений, связанных с ПНГ. Легкий гемолиз может вызвать:

• утомляемость;
• учащенное сердцебиение (тахикардия);
• головные боли;
• боль в груди;
• затрудненное дыхание при выполнении физический упражнений.

Если гемолиз тяжелый, могут развиться дополнительные симптомы, в том числе утомляемость, дневная сонливость, затруднение глотания (дисфагия), болезненные сокращения, которые влияют на живот, пищевод (спазмы пищевода) и у мужчин могут вызывать эректильную дисфункцию и импотенцию. Хронический гемолиз также может привести к образованию тромбов, а у некоторых больных может развиться острое и хроническое заболевание почек.

Приблизительно у 15-30 процентов людей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией появляются тромбы, особенно в венах (венозный тромбоз). Точная причина образования тромбов у людей с ПНГ до конца не изучена. В дополнение к эритроцитам дефектные гемопоэтические стволовые клетки могут также продуцировать дефектные тромбоциты. Некоторые исследователи считают, что эти дефектные тромбоциты склонны к образованию тромбов. Хронический гемолиз также может способствовать образованию тромбов (сгустков крови).

Сгустки крови могут переноситься через кровоток в различные части тела, что может привести к опасным для жизни осложнениям. Сгустки крови могут уменьшить или перекрыть приток крови к различным органам, особенно к желудку, печени и мозгу. Конкретные симптомы, связанные с венозным тромбозом, зависят от конкретной пораженной области тела. Например, сгустки крови, поражающие печень, могут вызвать:

• желтуху;
• боль в животе;
• синдром Бадда-Киари.

Сгустки крови, поражающие желудок и кишечник, могут также вызвать резкую боль в животе, вздутие живота или чувство переполнения. Тромбы, поражающие вены головного мозга, вызывают такие симптомы, как головные боли или проблемы с мышлением. Тромбы в легких могут вызвать одышку, затрудненное дыхание и учащенное сердцебиение. В редких случаях тромбы могут образовываться в артериях. Сгустки крови могут потенциально вызвать опасные для жизни осложнения, перекрывая приток крови к жизненно важным органам.

Все пациенты с ПНГ в той или иной степени имеют дисфункцию костного мозга. Лица с легкой дисфункцией костного мозга могут не иметь никаких симптомов или иметь только легкие симптомы. У людей с тяжелой дисфункцией костного мозга может быть низкий уровень красных и белых кровяных телец и тромбоцитов (панцитопения). Красные кровяные тельца доставляют в организм кислород, белые кровяные тельца помогают бороться с инфекциями, а тромбоциты позволяют организму образовывать сгустки, останавливающие кровотечение. Низкий уровень циркулирующих красных кровяных телец (эритроцитов) называется анемией. Низкий уровень белых кровяных телец (лейкоцитов) называется лейкопенией, а низкий уровень тромбоцитов называют тромбоцитопенией.

Клиническая картина

Болезнь Маркиафавы-Микели чаще всего встречается среди лиц молодого возраста. В клинической картине на первый план выходят признаки гемолитического криза, который может возникнуть после провоцирующих факторов – повышенной физической нагрузки, инфекций, вакцинации. Имеются данные о возможности развития гемолитического криза на приём аскорбиновой кислоты и препаратов железа.

Больные часто предъявляют жалобы на слабость, приступообразную боль в поясничной области или в животе, головную боль.

Кожные покровы пациентов с болезнью Маркиафавы-Микели бледны и желтушны, у части пациентов с течением времени появляется гепато- и спленомегалия.

Своё название заболевание получило из-за особенности, при которой гемоглобинурия, проявляющаяся потемнением мочи иногда вплоть до окрашивания её в чёрный цвет, появляется лишь в ночное время и ранние утренние часы. В течение дня все последующие порции мочи становятся светлыми.

Осложнением заболевания может быть тромбоз печёночных вен, нижней полой вены, поражение брыжеечных сосудов и сосудов портальной системы.

У пациентов с болезнью Маркиафавы-Микели нередко наблюдаются кровотечения либо из-за тромбоцитопении, либо ввиду повреждения варикозно расширенных вен. Большая часть пациентов страдает тяжёлыми нарушениями функции почек, 10% погибает от инфекционных осложнений.

Причины и факторы риска

Для развития ПНГ необходимы два фактора:

1. приобретенная соматическая мутация гена PIGA, которая влияет на одну или несколько гемопоэтических стволовых клеток, создавая дефектные клетки крови «ПНГ»,
2. и процесс, который приводит к размножению и разрастанию этих дефектных стволовых клеток.

Скорее всего, пароксизмальная ночная гемоглобинурия возникает на фоне аутоиммунной недостаточности костного мозга, как и в большинстве случаев приобретенной апластической анемии. Исследователи считают, что дефектные стволовые клетки ПНГ переживают ошибочную атаку иммунной системы и размножаются, в то время как здоровые стволовые клетки разрушаются, что приводит к развитию ПНГ. Причина, по которой дефектные клетки выживают, а здоровые разрушаются, неизвестна.

Мутация в гене PIGA является соматической мутацией, что означает, что она происходит после зачатия; она не является наследственной и не передается детям. Эта мутация происходит случайно, без видимой причины (спорадически). При ПНГ эта мутация возникает в одной гемопоэтической стволовой клетке (клональное нарушение), которая затем размножается и разрастается. Причина, по которой клетки ПНГ расширяются и размножаются, до конца не изучена. Ученные считают, что для роста и размножения клеток ПНГ необходимы другие факторы, такие как мутации вторичных генов или иммунные факторы. Следовательно, хотя мутация PIGA необходима для развития ПНГ, ее присутствия недостаточно, чтобы вызвать расстройство. В некоторых случаях было показано, что этот дополнительный фактор является второй соматической мутацией (помимо PIGA), который наделяет мутантную клетку преимуществом роста.

Ген PIGA производит белок, который необходим для создания (биосинтеза) якорей гликозилфосфатидилинозитола (ГФИ). Эти якоря позволяют некоторым белкам прикрепляться к мембране клетки. Эти белки называются ГФИ-заякоренными белками. В клетках с мутацией гена PIGA ГФИ-якоря не образуются, и, следовательно, ГФИ-заякоренные белки не могут прикрепляться к мембранам клеток. Некоторые из этих ГФИ-заякоренных белков служат для защиты клеток от иммунной системы. Следовательно, недостаток этих поверхностных белков делает клетки крови «ПНГ» чрезвычайно восприимчивыми к разрушению частью иммунной системы, известной как система комплемента. Красные кровяные тельца ПНГ особенно чувствительны к преждевременному разрушению системой комплемента.

Система комплемента — это сложная группа белков, которые вместе борются с инфекциями в организме. Эти белки реагируют на бактерии, вирусы и другие посторонние вещества в организме. Они работают с лейкоцитами, чтобы уничтожить инородный материал в организме. У людей с ПНГ система комплемента по ошибке разрушает клетки крови «ПНГ» из-за отсутствия ГФИ-заякоренных белков, которые обычно защищают клетки крови от активности системы комплемента.

Затронутые группы населения

Считается, что ПНГ поражает мужчин и женщин в равных количествах, хотя некоторые исследования показывают небольшое преобладание женщин. Распространенность по оценкам составляет 0,5–1,5 на миллион человек среди населения в целом. Заболевание было описано во многих расовых группах и выявлено во всех регионах мира. Расстройство может возникать с большей частотой у людей из Юго-Восточной Азии или Дальнего Востока, которые чаще страдают апластической анемией. Расстройство может поражать любую возрастную группу. Средний возраст постановки диагноза — 30 лет.

Впервые о пароксизмальной ночной гемоглобинурии сообщили в медицинской литературе во второй половине 19 века. Это расстройство было названо пароксизмальной ночной гемоглобинурией из-за ошибочного убеждения, что гемолиз и последующая гемоглобинурия возникают только в прерывистых эпизодах (пароксизмально) и с большей частотой в ночное время (ночью). Однако, хотя гемоглобинурия может проявляться пароксизмально, гемолиз продолжается как днем, так и ночью.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ). Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.

ПНГ с приобретенной апластической анемией являются тесно связанными заболеваниями, в то время как ПНГ также может возникать в связи с некоторыми формами миелодисплазии, такими как рефрактерная анемия. Люди с ПНГ могут одновременно приобрести апластическую анемию или миелодисплазию. Исследователи полагают, что ПНГ может возникать из-за аутоиммунной недостаточности костного мозга, которая вызывает большинство случаев приобретенной апластической анемии и некоторые случаи миелодисплазии.

• Приобретенная апластическая анемия — редкое заболевание, вызванное глубокой, почти полной недостаточностью костного мозга. Костный мозг — это губчатое вещество, которое находится в центре длинных костей тела. Костный мозг производит специализированные клетки (гемопоэтические стволовые клетки), которые растут и в конечном итоге превращаются в эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. При приобретенной апластической анемии почти полное отсутствие гемопоэтических стволовых клеток в конечном итоге приводит к низким уровням красных и белых кровяных телец и тромбоцитов (панцитопения). Специфические симптомы, связанные с приобретенной апластической анемией, могут различаться, но включают усталость, повторяющиеся инфекции, головокружение, слабость, головные боли и эпизоды обильного кровотечения. Большинство случаев приобретенной апластической анемии возникает по неизвестным причинам (идиопатическая), хотя исследователи теперь считают, что большинство этих случаев является результатом того, что иммунная система ошибочно нацелена на костный мозг (аутоиммунитет).
• Миелодиспластический синдром (МДС, миелодисплазия) — это редкая группа заболеваний крови, возникающих в результате неправильного развития клеток крови в костном мозге. Поражаются три основных типа клеток крови (т.е. эритроциты, лейкоциты и тромбоциты). Красные кровяные тельца (эритроциты) доставляют кислород в организм, белые кровяные клетки (лейкоциты) помогают бороться с инфекциями, а тромбоциты помогают в свертывании, чтобы остановить потерю крови. Эти неправильно развитые клетки крови не могут нормально развиваться и попадать в кровоток. В результате у людей с МДС наблюдается аномально низкий уровень кровяных телец (низкие показатели крови). Общие симптомы, связанные с МДС, включают усталость, головокружение, слабость, синяки и кровотечения, частые инфекции и головные боли. В некоторых случаях МДС может прогрессировать до опасной для жизни недостаточности костного мозга или перерасти в острый лейкоз. Точная причина МДС неизвестна, но примерно у 90 процентов пациентов в клетках костного мозга можно определить приобретенные (соматические) генетические аномалии. Определенных факторов риска окружающей среды нет.
• Редко у людей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией может развиться лейкемия, которая является формой рака, поражающей костный мозг и кровоток. Для него характерно неконтролируемое накопление незрелых клеток крови. Острые формы лейкемии могут привести к низкому уровню эритроцитов и лейкоцитов и тромбоцитов (панцитопения) или к высокому числу лейкоцитов (лейкоцитоз) с низким уровнем эритроцитов и тромбоцитов.
• Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия — редкое аутоиммунное гемолитическое заболевание, характеризующееся преждевременным разрушением здоровых эритроцитов (гемолизом) от нескольких минут до нескольких часов после воздействия холода. Аутоиммунные заболевания возникают, когда естественная защита организма от вторжений организмов по неизвестным причинам ошибочно разрушает здоровые ткани. Обычно продолжительность жизни красных кровяных телец составляет около 120 дней. У человека, страдающего пароксизмальной холодовой гемоглобинурией, красные кровяные тельца разрушаются преждевременно и внезапно в результате процесса, опосредованного антителами, при воздействии температур от 10 до 15 градусов по Цельсию и ниже.

Оперативное лечение

Единственным способом, позволяющим добиться излечения от болезни Маркиафавы – Микели – это аллотрансплантация стволовых клеток, которая проводится по результатам HLA-типирования, с целью подбора подходящего донора. К подобным операциям прибегают очень редко, поскольку они сопряжены с возникновением большого числа осложнений, несовместимых с жизнью (веноокклюзионная болезнь печени, реакция трансплантат против хозяина). Хирургическое вмешательство рекомендовано при резистентности к традиционным методам терапии.

Диагностика

Диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии можно заподозрить у людей, у которых есть симптомы внутрисосудистого гемолиза (например, гемоглобинурия, аномально высокая концентрация ЛДГ в сыворотке) без известной причины. Диагноз может быть поставлен на основании тщательной клинической оценки, подробного анамнеза пациента и различных специализированных тестов. Основным диагностическим тестом для людей с подозрением на ПНГ является проточная цитометрия, анализ крови, который может идентифицировать клетки ПНГ (клетки крови, в которых отсутствуют ГФИ-заякоренные белки).

Консервативная терапия

Эффективных консервативных методов, полностью избавляющих от проявлений болезни, пока не существует. Проводятся терапевтические мероприятия по поддержанию нормального состояния пациента, снижению интенсивности гемолиза, вероятности развития осложнений (почечной недостаточности, тромбозов). Консервативная терапия пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) включает такие направления:

1. Таргетное лечение. Основной препарат, имеющий высокую эффективность и воздействующий на основное звено патогенеза заболевания, – экулизумаб. Он представляет собой моноклональное антитело, которое способно связываться с С5-компонентом комплемента и блокировать его расщепление на С5а и C5b. В результате этого подавляются процессы образования провоспалительных цитокинов и мембраноатакующего комплекса, вызывающих гемолиз, агрегацию тромбоцитов и разрушение нейтрофилов.
2. Симптоматическое лечение. Для усиления устойчивости эритроцитов назначают фолиевую кислоту и витамин В12, при дефиците железа – пероральные формы медикаментов железа с витамином С. Для терапии и профилактики тромбозов назначают антикоагулянты.
3. Иммуносупрессивное лечение болезни Маркиафавы – Микели. С целью восстановления и стабилизации процессов кроветворения используются цитостатики (циклоспорин, циклофосфамид). У небольшого количества пациентов эффективным оказывается применение антитимоцитарного глобулина.
4. Другие способы устранения гемолиза. В целях купирования гемолиза также используются глюкокортикостероиды, андрогены, однако эффективность этих медикаментозных средств очень низкая. В качестве основного лечения может применяться переливание цельной крови.

Стандартные методы лечения

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии направлено на конкретные симптомы, присутствующие у каждого человека, и включает множество различных терапевтических вариантов.

В 2007 году управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило орфанный препарат Солирис (экулизумаб) для лечения ПНГ. Это первый препарат, одобренный для лечения этого расстройства. Солирис не лечит ПНГ, но останавливает распад красных кровяных телец и может снизить риск тромбоза и улучшить общее качество жизни. Солирис работает, блокируя систему комплемента тела, которая непреднамеренно разрушает эритроциты ПНГ. Поскольку Солирис блокирует часть естественной иммунной системы организма, он увеличивает риск менингококковых инфекций. Таким образом, пациенты должны быть вакцинированы менингококковой вакциной как минимум за две недели до получения первой дозы Солириса.

В 2020 году FDA одобрило Ультомирис (равулизумаб) для лечения гемолиза ПНГ. Равулизумаб действует аналогично экулизумабу и, как было показано, клинически не уступает экулизумабу. Равулизумаб назначают каждые восемь недель, а экулизумаб — каждые две недели.

Дополнительное лечение ПНГ является симптоматическим и поддерживающим и варьируется в зависимости от возраста пациента, общего состояния здоровья, наличия сопутствующих заболеваний, тяжести ПНГ и степени недостаточности костного мозга.

Некоторые люди с ПНГ получают добавки фолиевой кислоты (витамин B9), чтобы обеспечить достаточное количество фолиевой кислоты, поскольку потребность в ней увеличивается, когда костный мозг пытается компенсировать гемолитическую анемию ПНГ путем увеличения производства красных кровяных телец (эритропоэза) в костном мозге. Дополнительно, людям с дефицитом железа, который может возникать из-за разрушения красных кровяных телец и последующей потери железа с мочой, следует давать добавки железа.

Некоторые врачи предполагают, что люди с симптомами гемолиза должны получать лечение стероидами, такими как преднизон, потому что считается, что такое лечение замедляет скорость разрушения красных кровяных телец. Однако лечение стероидами, такими как преднизон, вызывает споры, поскольку стероидная терапия полезна не для всех и может вызвать серьезные побочные эффекты, особенно если терапия продолжается в течение длительного времени.

Лабораторная диагностика

Диагноз болезни Маркиафавы-Микели ставится после досконального обследования в гематологических центрах, имеющих возможность проведения специфических тестов и анализов.

В периферической крови обнаруживаются:

• эритропения, лейкопения, тромбоцитопения (состояние угнетения общего ростка кровяных клеток называют панцитопенией);
• ретикулоцитоз;
• рост уровня гемоглобина в плазме;
• снижение содержания железа и фолатов.

При исследовании костного мозга обнаруживают:

• признаки активации эритропоэза (производства эритроцитов) за счет скопления клеток-предшественников (нормобластов, плазматических и тучных клеток);
• снижено количество гранулоцитов и мегакариоцитов;
• участки кровоизлияний, скопление гемолизированных эритроцитов в синусах;
• на стадии подавления кроветворения видны зоны жирового перерождения, опустошения.

Специфичными пробами, основанными на повышенной чувствительности дефектных эритроцитов к комплементу в условиях, наиболее благоприятных по составу среды, являются тесты Хема (кислотный) и Хартмана (с сахарозой).

Обе пробы проверяют «выживаемость» эритроцитов образца крови, помещенного в слабый раствор. Проба Хема положительна при разрушении 5% и более, а Хартмана — 4% и более.

Тест Кумбса проводится для исключения связи с аутоиммунным механизмом разрушения клеток, он отрицателен при ночной гемоглобинурии.

Окрашивание мочи говорит о значительном содержании в ней оксигемоглобина

Исследование мочи показало, что одним из начальных признаков ночной гемоглобинурии является утренняя и ночная порции мочи, окрашенные в темно-красный цвет. Со временем собранная моча разделяется на слои:

• сверху жидкость прозрачная, но сохраняющая окрашивание;
• снизу определяются частицы отмерших клеток органического происхождения.